肺高血圧症治療ガイドライン（2012年改訂版）
Guidelines for Treatment of Pulmonary Hypertension（JCS2012）
Guidelines for Treatment of Pulmonary Hypertension（JCS2012）
PAHの重症例にみられる叢状病変（plexiform lesion）ではアポトーシス抵抗性を示す内皮細胞の活発な増殖像が確認されている．血管壁細胞の異常増殖の背景には，transforming growth factor（TGF）-β受容体のsuperfamilyの一つであるbone morphogenetic protein receptor type IIの遺伝子（BMPR2）や，activin like kinase（ALK）1をコードするACVRL1遺伝子，endoglinをコードするENG遺伝子，さらに細胞内シグナルであるSMAD 遺伝子などの細胞増殖調節経路の異常に加え，修飾遺伝子であるセロトニンの輸送蛋白質（ 5-HTT）のプロモーター領域の遺伝子多型，ACEやeNOSの遺伝子多型の異常などが報告されている．
PAHではこのBMPR2を構成する13個のexon全部にdeletion／ insertion nonsense，missense など多くの遺伝子変異が報告されてきた．BMPRは通常はⅠ型レセプターとⅡ型レセプターが2つずつ結合して4量体を形成し，この4量体のレセプターはBMPなどのリガンドが結合することによりリン酸化され，これが細胞内のSmad経路をリン酸化し，核内の転写調節因子に働きかけて，細胞増殖やアポトーシスの調節を行う．
これまでに，家族性の70％，特発性の11～40％でBMPR2遺伝子変異の報告がある．遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）を伴うPAHでも遺伝子変異が報告されている．EndoglinやALK1 の遺伝子変異はHHTの症状や家族歴を伴わない患者でも報告がある．それを裏づける報告として，内皮細胞内でBMPR2を遺伝子的にアブレーションするとPAHになりやすいことも判明している60）． このような事実からは，PAHはBMPR2やALK1 をコードする遺伝子のmutationにより細胞がモノクローナルに増殖されたり，アポトーシス抵抗性を伴う血管増殖性疾患であると推察することができる61）．
家族歴のあるPAHではACVRL1かBMPR2のどちらかの変異が検出されることが多い． またBMPR2やACVRL1に異常を認めない症例ではSMAD9の変異も検出されている62）．最近はcaveolin-1（CAV1）の遺伝子病変や63），Notch3のシグナルによりPAHが発症するという報告もある64）．
PAHではこのBMPR2を構成する13個のexon全部にdeletion／ insertion nonsense，missense など多くの遺伝子変異が報告されてきた．BMPRは通常はⅠ型レセプターとⅡ型レセプターが2つずつ結合して4量体を形成し，この4量体のレセプターはBMPなどのリガンドが結合することによりリン酸化され，これが細胞内のSmad経路をリン酸化し，核内の転写調節因子に働きかけて，細胞増殖やアポトーシスの調節を行う．
これまでに，家族性の70％，特発性の11～40％でBMPR2遺伝子変異の報告がある．遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）を伴うPAHでも遺伝子変異が報告されている．EndoglinやALK1 の遺伝子変異はHHTの症状や家族歴を伴わない患者でも報告がある．それを裏づける報告として，内皮細胞内でBMPR2を遺伝子的にアブレーションするとPAHになりやすいことも判明している60）． このような事実からは，PAHはBMPR2やALK1 をコードする遺伝子のmutationにより細胞がモノクローナルに増殖されたり，アポトーシス抵抗性を伴う血管増殖性疾患であると推察することができる61）．
家族歴のあるPAHではACVRL1かBMPR2のどちらかの変異が検出されることが多い． またBMPR2やACVRL1に異常を認めない症例ではSMAD9の変異も検出されている62）．最近はcaveolin-1（CAV1）の遺伝子病変や63），Notch3のシグナルによりPAHが発症するという報告もある64）．
3 遺伝子異常
Ⅰ 総論 >
6 肺高血圧症の病因 >
3 遺伝子異常